我是細(xì)胞毒性藥物，殺傷力極強(qiáng)，但是我有很嚴(yán)重的“臉盲”。在我殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，常常會(huì)誤傷正常細(xì)胞，從而引起嚴(yán)重的毒副作用。

 

最近我新交了一個(gè)朋友，他是單克隆抗體。他具有靶向性，相對分子量大，能與腫瘤表面抗原特異性結(jié)合，但他單獨(dú)作戰(zhàn)的時(shí)候的攻擊性有限，尤其是對于實(shí)體瘤的治療。

 

雖然我們倆都很厲害，但也都有不足之處。在100多年前，“化療之父”——諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者保羅·埃爾利希提出了一個(gè)“魔法子彈”的概念：針對病原體的特殊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，研制只殺傷病原體而不影響正常組織和細(xì)胞的藥物。

 

隨著單克隆抗體技術(shù)和基因工程的進(jìn)步，100年后的今天，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞表面的特異性位點(diǎn)，終于與正常細(xì)胞有不同之處了。他們把我的細(xì)胞毒性小分子提取出來，用偶聯(lián)鏈（linker）將我的細(xì)胞毒性小分子（cytotoxin/payload）與單克隆抗體（mAb）連接起來，形成了兼具了抗體的特異性以及藥物的強(qiáng)細(xì)胞毒性的新型藥物——抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates,簡稱ADC）。

 

當(dāng)ADC進(jìn)入人體后，其攜帶的抗體與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合，通過內(nèi)吞途徑進(jìn)去腫瘤細(xì)胞體內(nèi)，經(jīng)過溶酶體的加工，解開拴在抗體上的“炸彈”，即小分子毒性藥物，達(dá)到精準(zhǔn)投放，破壞DNA或微管蛋白，使腫瘤細(xì)胞凋亡。

 

簡單點(diǎn)說，ADC是靶向藥物和化療藥物的結(jié)合體，自帶導(dǎo)航，精準(zhǔn)撲殺癌細(xì)胞。這就是ADC藥物殺滅癌細(xì)胞的作用機(jī)制。

ADC藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

單克隆抗體（Antibody）的選擇

針對腫瘤特異（相關(guān)）性抗原，較高的表達(dá)水平，良好的內(nèi)吞效率、良好的抗原親和力、無免疫原性、藥物可及性。

IgG半衰期最長、血清濃度最高，現(xiàn)階段ADC藥物用抗體多為IgG1抗體，可以發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用 (CDC)，進(jìn)一步提ADC活性。

高靶向性和最小免疫原性是ADC中抗體的主要特征。ADC的免疫原性是決定循環(huán)半衰期的重要因素，在ADC發(fā)展的最初幾年都是基于小鼠單克隆抗體，會(huì)引起人體強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)（HAMA），隨后進(jìn)行人源化，以提供具有較低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的治療性抗體。

細(xì)胞毒性小分子（cytotoxin/payload）的選擇

  毒素毒性足夠強(qiáng)，IC50值在0.01-0.1nM；足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性；毒性藥物的作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞毒性藥物必須滿足以下幾點(diǎn)：

1）與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療藥物相比，具有更高的毒性效力（IC50值在0.01-0.1nM范圍內(nèi)）。

2）存在適合與抗體連接的官能團(tuán)。

3）可接受的水溶性能夠與抗體反應(yīng)。

4）在常用的抗體制劑中有較好的穩(wěn)定性。通?？煞譃槿箢悾何⒐芤种苿?、DNA 損傷劑和酶抑制劑

目前采用的小分子毒素主要有美登素、奧利斯他汀、蒽環(huán)類藥物和喜樹堿類似物等。

偶聯(lián)鏈（Linker）的選擇

能使攜帶的細(xì)胞毒藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在細(xì)胞內(nèi)快速解體，高效釋放細(xì)胞毒藥物。

 

連接肽序列的選擇影響ADC的血漿穩(wěn)定性和靶細(xì)胞中連接肽的蛋白水解裂解效率，肼和酰肼、縮酮、縮醛和碳酸鹽是不耐酸鍵，設(shè)計(jì)在細(xì)胞質(zhì)的低pH值下降解（核仁的pH值為5.5，溶酶體的pH值為4.5），并在循環(huán)中保持完整（pH值為7.4）。

二硫鍵在細(xì)胞質(zhì)中接受谷胱甘肽的攻擊，從而提供了在腫瘤細(xì)胞中選擇性釋放有效載荷的機(jī)會(huì)。不可裂解連接子依賴于抗體在溶酶體內(nèi)完全降解。與可裂解連接子相比，不可裂解連接子只能在進(jìn)入到靶細(xì)胞內(nèi)后釋放藥物。必須有適當(dāng)?shù)膬?nèi)化和細(xì)胞內(nèi)降解才能起作用。硫醚連接子是不可裂解連接子的最常見的例子。

一款理想的ADC藥物需具備以上三個(gè)特點(diǎn)以及特定連接方式，單一維度的拔高并不意味著肯定可以提高藥物的整體效果。

 

 

 

旁觀者殺傷效應(yīng)

 

一些 ADC 藥物可利用連接子的物理和化學(xué)特性以及腫瘤微環(huán)境釋放游離的不帶電荷、可穿透細(xì)胞膜的小分子細(xì)胞毒性代謝物, 殺傷相鄰抗原表達(dá)陰性的腫瘤細(xì)胞。旁觀者殺傷效應(yīng)對于抗原表達(dá)不均一的腫瘤細(xì)胞具有重要意義。

 

 

 

藥物抗體比（DAR ，drug-to-antibody ratio）

 

每個(gè)抗體上連接的細(xì)胞毒藥物的個(gè)數(shù)。DAR不是越大越好，DAR過大導(dǎo)致聚集形成，更低的耐受劑量，ADC藥物的藥物代謝速率增加，半衰期降低，全身毒性也會(huì)隨之增加。低DAR療效低?，F(xiàn)使用的抗體結(jié)合位點(diǎn)為半胱氨酸，總數(shù)量8個(gè)，腫瘤抗原密度有限，有效載荷的效力低和較低的平均藥物抗體比率阻止了有效性藥物輸送量，而較高的DAR偶聯(lián)物毒性大，治療指標(biāo)低。

 

小分子藥物、單抗、ADC藥物比較

 

給藥途徑：ADC藥物通常經(jīng)過靜脈給藥。

PK特征：ADC分布與抗體藥物類似，同時(shí)具有抗體和小分子的代謝和清除途徑，低劑量下呈非線性、高劑量下表現(xiàn)出線性特征 。

代謝：ADC藥物在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中釋放出的小分子毒素濃度較低通常與其他小分子治療藥物產(chǎn)生藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險(xiǎn)較低。

目前全球已經(jīng)有數(shù)十種ADC藥物獲批上市，國內(nèi)也有原研藥在進(jìn)行申報(bào)。在肺癌、腸癌、膀胱癌等癌癥的治療上，ADC藥物也是大放異彩。ADC藥物還處于不斷的快速升級發(fā)展中，期望在不久后就能為更多的患者帶來新的治療方案和效果。